Vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) dör motornervcellerna som styr kroppens muskler. Den vanligaste orsaken är ärftliga mutationer i proteinet superoxiddismutas-1 (SOD1) som man hittar hos 6 % av fallen. Vi har nyligen presenterat stöd för att även normalt SOD1 medverkar i den majoritet av ALS-fallen som saknar mutationer. Projektet syftar till att utreda denna koppling vidare för att förstå vilka faktorer som utlöser sjukdomen. Studierna baseras bl.a. på transgena möss som utvecklar ALS under produktion av human SOD1 i ryggmärgen. Komplementära studier fokuseras på ALS-patienter utan SOD1-mutationer, och på patienter med den närliggande sjukdomen pannlobsdemens. En andra målsättning är att klargöra hur SOD1 orsakar ALS på molekylär nivå. Aggregering av SOD1 i nervcellerna är centralt för sjukdomen. Vi ser att SOD1-aggregaten är av två olika typer, beroende på mutation, och att ALS-patologin skiljer sig mellan dessa aggregat. Denna koppling mellan aggregattyp och patologi återfinns hos de smittsamma prionsjukdomarna. Vi ska nu undersöka om SOD1-aggregaten via injektion kan sprida sjukdomen i nervsystemet hos transgena möss med varierad genetisk bakgrund. Vidare ska vi kartlägga på atomär nivå hur aggregaten uppstår inuti levande humana celler med nyutvecklade strategier baserade på NMR. Målet är att identifiera lämpliga angreppspunkter i SOD1 för riktad terapi med antikroppar, som genom att hämma aggregeringen bromsar eller förhindrar spridningen av sjukdomen i nervsystemet.